Fallout 3 - Vídeo

La secuencia introductoria presenta al jugador al padre de su personaje, James, un médico y científico de la Bóveda 101. James hace frecuentes comentarios sobre la difunta madre del jugador, Catherine, y su pasaje bíblico favorito, Apocalipsis 21:6, que habla de "las aguas de la vida".

La misión principal comienza después de que el jugador se vea obligado a huir de la Bóveda 101 cuando James abandona la bóveda, sumiéndola en la anarquía y provocando que el paranoico Supervisor envíe a sus fuerzas de seguridad tras el jugador. La búsqueda de James lleva al personaje a un viaje por el Páramo, primero a la cercana ciudad de Megatón, llamada así por la bomba atómica no detonada que hay en el centro de la ciudad, y luego a la emisora de radio Galaxy News, cuyo entusiasta DJ Three Dog da al jugador el apodo de "El vagabundo solitario". El jugador viaja a Rivet City, un portaaviones abandonado que ahora sirve de asentamiento humano fortificado. Aquí el jugador conoce al Doctor Li, un científico que trabajó junto al padre del jugador. El doctor Li informa al jugador del Proyecto Pureza, un plan concebido por Catherine y James para purificar toda el agua de la cuenca de las mareas y, eventualmente, todo el río Potomac con un purificador de agua gigante construido en el Jefferson Memorial. Sin embargo, los continuos retrasos y la muerte de Catherine durante el parto pusieron fin al proyecto, y James tomó al personaje del jugador como recién nacido para criarlo en la seguridad de la Bóveda 101.

Después de investigar el Jefferson Memorial, el vagabundo solitario sigue la pista de James hasta la Bóveda 112 y lo libera de un programa de realidad virtual dirigido por el sádico supervisor de la Bóveda, el Dr. Braun. James y el jugador regresan a Rivet City, y James revela que buscó a Braun para obtener información sobre el Kit de Creación del Jardín del Edén (G.E.C.K.), un dispositivo que contiene los componentes necesarios para activar finalmente el Proyecto Pureza. James y la doctora Li dirigen un equipo de científicos de Rivet City al monumento con la intención de reiniciar el proyecto, pero el monumento es invadido por el Enclave, una poderosa organización militar formada por los restos del gobierno de los Estados Unidos de antes de la guerra. James inunda la sala de control del proyecto con radiación para impedir que el líder militar del Enclave, el coronel Augustus Autumn, tome el control del mismo, suicidándose (pero Autumn sobrevive), sus últimas palabras instan a su hijo a huir. El Errante Solitario y la Dra. Li huyen a las ruinas del Pentágono, ahora una base de la Hermandad del Acero y ahora conocida como la Ciudadela.

Con el Proyecto Pureza aún inoperante, incluso con el Enclave ocupando el lugar, el jugador viaja a la Bóveda 87 para encontrar un G.E.C.K. y terminar el trabajo de James. El jugador descubre que la Bóveda es un lugar de pruebas para el VEF (Virus Evolutivo Forzado), y la fuente de los Súper Mutantes en el Páramo Capital. Después de que el jugador adquiera el G.E.C.K., el Errante es emboscado por el Enclave y capturado.

En la base del Enclave en Raven Rock, el jugador es liberado de su celda por el líder del Enclave, el presidente John Henry Eden, que solicita una audiencia privada con él. Sin embargo, de camino a su oficina, el Coronel Autumn desafía las órdenes de Eden y toma el mando de los militares del Enclave, ordenándoles que maten al jugador. En su camino hacia la oficina de Eden, el jugador descubre que Eden es en realidad un superordenador sensible de la serie ZAX que tomó el control del Enclave tras su derrota en Fallout 2 en la Costa Oeste hace treinta años. Eden desea repetir el plan del entonces presidente Dick Richardson con el Proyecto Pureza, infectando el agua con una cepa modificada de VEF que la hará tóxica para cualquier vida mutada. Este plan matará a la mayor parte de la vida en el páramo, incluidos los humanos, pero el Enclave, debido a su "pureza" genética como resultado de su aislamiento, será inmune y podrá tomar el control de la zona. Al Errante, provisto de una muestra del nuevo F.E.V., se le da la opción de marcharse pacíficamente o convencer a Edén de que autodestruya toda la base. El Errante solitario escapa de Raven Rock y regresa a la Ciudadela.

Con los conocimientos que posee, el G.E.C.K. y los medios para activar el Proyecto Pureza, la Hermandad asalta el Jefferson Memorial, encabezada por un robot gigante llamado Liberty Prime. En la sala de control del Proyecto Pureza el jugador se enfrenta al Coronel Autumn, y tiene la opción de persuadirle de que se rinda o de matarle. El Dr. Li informa al jugador de que el purificador está listo para ser activado, pero el código de activación debe introducirse manualmente, y también que la sala de control está inundada de cantidades letales de radiación. El Errante Solitario se ve obligado a elegir entre enviar a Sarah Lyons de la Hermandad al interior del purificador extremadamente irradiado o entrar él mismo. Quien entra en la cámara introduce el código insinuado a lo largo del juego, que es 21:6, y muere por un pico de radiación.