Prototype 2 - Vídeo

Dos años después de los acontecimientos del juego original, el sargento James Heller, tras regresar de una gira por Irak, descubre que su mujer y su hija han sido declaradas muertas, lo que le lleva a reincorporarse al ejército en la lucha de NYZ contra el virus Blacklight. Heller recibe información sobre los brotes anteriores en Idaho en los años 60 y en NYZ en los eventos del primer juego. Más tarde encuentra a Mercer y comienza a perseguirlo.

Persiguiendo a Mercer para vengarse, Heller es infectado por Mercer con una cepa que le imbuye de habilidades sobrehumanas similares. Tras perder el conocimiento, Heller se despierta en un laboratorio de la Zona Amarilla donde el científico de Gentek, el Dr. Anton Koenig, y el coronel de Blackwatch, Douglas Rooks, están experimentando con él. Heller escapa de la base de Gentek, cuando Mercer se enfrenta a él y afirma que Gentek y Blackwatch son los responsables de recrear y cultivar el virus Blacklight, haciéndolos responsables de la segunda infección y de la muerte de la familia de Heller. Al revelar sus planes de acabar con Gentek y Blackwatch, Mercer ofrece una tregua a Heller. Inseguro de las intenciones de Mercer, Heller acude a su párroco local, el padre Luis Guerra, en busca de consejo y ayuda.

Utilizando la información suministrada por Guerra, Heller hackea las terminales de Blacknet para averiguar y sabotear varias de sus operaciones. Poco a poco se va abriendo camino a través de Blackwatch, y finalmente encuentra y se enfrenta a Koenig, que dice estar de su lado y le revela el programa de supersoldados de Blackwatch, cuyo nombre en clave es "Orion". Heller impide el progreso del Proyecto Orion matando a un supersoldado al que se le inyectó su ADN. Tras consumir a uno de los científicos jefe, Heller descubre que Koenig le estaba observando para encontrar sus puntos débiles. Enfurecido por la traición de Koenig, Heller le sigue la pista sólo para descubrir que tiene poderes similares a los de él y Mercer, y que es uno de los varios agentes "evolucionados" plantados en Gentek y Blackwatch por Mercer. Después de derrotar y consumir al doctor, Mercer le revela a Heller que pretende reclutarlo para intentar controlar NYZ. Sus dudas crecen, Guerra entonces muestra a Heller una cinta de vídeo de Mercer liberando el virus por segunda vez en Penn Station, el mismo lugar donde Mercer liberó y contrajo el virus originalmente.

Enfurecido por el engaño de Mercer, Heller parte hacia la Zona Verde para dar caza a los secuaces de Mercer, incluida una agente de Evolved en Gentek llamada Sabrina Galloway; sin embargo, al enfrentarse a Galloway, Heller se une a ella de mala gana cuando le revela que puede ayudarle a acabar con Mercer. Con la ayuda de Galloway, Heller no tarda en descubrir que Mercer planea infectar el mundo entero a través de "Whitelight", una vacuna contaminada lanzada por Gentek que en realidad sirve para acelerar la infección y la evolución en lugar de prevenirla.

Frustrado porque Heller sabotea sus planes, Mercer mata al padre Guerra; sin embargo, al encontrar su cadáver, un afligido Heller utiliza el teléfono de Guerra para contactar con Athena, el contacto de Guerra que se revela como Dana Mercer. Dana le explica que la hija de Heller, Maya, sigue viva, lo que lleva a Heller a dirigirse a la Zona Roja para acabar con Mercer y salvar a Maya. Después de impedir el segundo intento de Blackwatch de arrasar la isla de Manhattan, Rooks ayuda a Heller a llegar hasta su hija, sólo para que Galloway le traicione y lleve a Maya hasta Mercer. Al enfrentarse a Mercer, éste le revela que planea resolver los conflictos internacionales y los problemas mundiales infectando a toda la raza humana, creando así un Superorganismo con Maya en el centro. Después de que Mercer absorba a Galloway y al resto de los Evolucionados, ambos se enzarzan en un sangriento duelo, del que James sale victorioso y mata y consume a Mercer.

Posteriormente, Heller acaba con los infectados en NYZ junto con la mayor parte del Virus Blacklight; luego, utilizando los recuerdos absorbidos de Mercer, Heller localiza y libera a Maya y Dana de una cámara acorazada. La historia termina entonces con los tres contemplando Nueva York antes de que Dana se pregunte qué hacer a continuación.