The Binding of Isaac - Vídeo

El argumento de The Binding of Isaac se inspira en la historia bíblica del mismo nombre. Isaac, un niño, y su madre viven en una pequeña casa en una colina, y ambos se mantienen felices, con Isaac haciendo dibujos y jugando con sus juguetes, y su madre viendo emisiones cristianas en la televisión. La madre de Isaac oye entonces "una voz de lo alto", que le dice que su hijo está corrompido por el pecado y necesita ser salvado. Le pide que elimine todo lo malo de Isaac, en un intento de salvarlo. Su madre le obliga a hacerlo, quitándole sus juguetes, sus dibujos e incluso su ropa.

La voz vuelve a dirigirse a la madre de Isaac y le dice que debe apartar a Isaac de todo lo que es malo en el mundo. Una vez más, su madre accede y encierra a Isaac en su habitación. Una vez más, la voz le habla a la madre de Isaac. Le dice que lo ha hecho bien, pero cuestiona su devoción y le pide que sacrifique a su hijo. Ella accede, coge un cuchillo de carnicero de la cocina y se dirige a la habitación de Isaac. Isaac, que observa a través de una gran grieta en su puerta, empieza a sentir pánico. Encuentra una trampilla escondida bajo su alfombra y salta dentro, justo antes de que su madre abra la puerta de su habitación. Isaac pone entonces el papel que estaba dibujando en su pared, que se convierte en la pantalla del título.

Durante los puntos de carga del juego, Isaac aparece acurrucado, llorando. Sus pensamientos son visibles, y van desde el rechazo de su madre y la humillación de sus compañeros hasta un escenario que implica su propia muerte. El juego cuenta con 13 finales, uno después de cada combate contra un jefe importante.