Prototype 2 - Video

Due anni dopo gli eventi del gioco originale, il sergente James Heller, dopo essere tornato da un tour in Iraq, scopre che sua moglie e sua figlia sono state dichiarate morte, il che lo spinge a ricongiungersi all'esercito nella lotta per NYZ contro il virus Blacklight. Heller viene informato sulle precedenti epidemie in Idaho negli anni '60 e a NYZ negli eventi del primo gioco. In seguito trova Mercer e inizia a dargli la caccia.

Inseguendo Mercer per vendicarsi, Heller viene infettato da Mercer con un ceppo che gli conferisce simili capacità sovrumane. Dopo aver perso i sensi, Heller si risveglia in un laboratorio della Zona Gialla, dove lo scienziato Gentek Dr. Anton Koenig e il Col. Douglas Rooks della Blackwatch stanno facendo esperimenti su di lui. Heller fugge dalla base di Gentek, quando Mercer lo affronta e afferma che Gentek e Blackwatch sono responsabili di aver ricreato e coltivato il virus Blacklight, rendendoli responsabili della seconda infezione e della morte della famiglia di Heller. Rivelando i suoi piani per distruggere Gentek e Blackwatch, Mercer offre una tregua a Heller. Incerto sulle intenzioni di Mercer, Heller si rivolge al suo parroco locale, Padre Luis Guerra, per chiedere consiglio e aiuto.

Utilizzando le informazioni fornite da Guerra, Heller si introduce nei terminali Blacknet per scoprire e sabotare diverse operazioni. Facendosi gradualmente strada nella Blackwatch, Heller trova e affronta Koenig, che afferma di essere dalla sua parte e rivela il programma di super-soldati della Blackwatch, nome in codice "Orion". Heller impedisce l'avanzamento del Progetto: Orion uccidendo un super-soldato a cui era stato iniettato il suo DNA. Dopo aver consumato uno dei capi scienziati, Heller scopre che Koenig lo stava osservando per trovare i suoi punti deboli. Infuriato per il tradimento di Koenig, Heller lo rintraccia solo per scoprire che ha poteri simili a lui e a Mercer ed è uno dei numerosi agenti "Evoluti" piazzati da Mercer a Gentek e Blackwatch. Dopo aver sconfitto e consumato il dottore, Mercer rivela a Heller che intende reclutarlo nel tentativo di controllare NYZ. I suoi dubbi aumentano, Guerra mostra a Heller una videocassetta in cui Mercer rilascia il virus per la seconda volta a Penn Station, lo stesso luogo in cui Mercer aveva originariamente rilasciato e contratto il virus.

Infuriato per l'inganno di Mercer, Heller si reca nella Zona Verde per dare la caccia agli scagnozzi di Mercer, tra cui un'agente Evoluta di Gentek di nome Sabrina Galloway; tuttavia, dopo aver affrontato la Galloway, Heller si allea con riluttanza con lei quando questa gli rivela che può aiutarlo a sconfiggere Mercer. Con l'aiuto di Galloway, Heller scopre presto che Mercer ha intenzione di infettare il mondo intero attraverso il "Whitelight", un vaccino contaminato rilasciato da Gentek che in realtà serve ad accelerare l'infezione e l'evoluzione piuttosto che a prevenirla.

Frustrato dal fatto che Heller abbia sabotato i suoi piani, Mercer uccide Padre Guerra; dopo aver trovato il suo cadavere, tuttavia, un addolorato Heller usa il telefono di Guerra per contattare Athena, il contatto di Guerra che si rivela essere Dana Mercer. Dana spiega che la figlia di Heller, Maya, è ancora viva, spingendo Heller a dirigersi verso la Zona Rossa per abbattere Mercer e salvare Maya. Dopo aver impedito il secondo tentativo della Blackwatch di radere al suolo l'isola di Manhattan, Rooks aiuta Heller a raggiungere sua figlia, ma Galloway lo tradisce e porta Maya dalla Mercer. Quando Mercer lo affronta, rivela che intende risolvere i conflitti internazionali e i problemi del mondo infettando l'intera razza umana, creando di fatto un Superorganismo con Maya al centro. Dopo che Mercer assorbe Galloway e gli altri Evoluti, i due ingaggiano un sanguinoso duello, da cui James esce vincitore e uccide e consuma Mercer.

Successivamente, Heller spazza via gli infetti di NYZ insieme alla maggior parte del Virus Blacklight; poi, utilizzando i ricordi assorbiti da Mercer, Heller individua e libera Maya e Dana da un caveau. La storia si conclude con i tre che si affacciano su New York prima che Dana si chieda cosa fare dopo.