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A queda é definida na linha temporal que se desviou da nossa algum tempo após a Segunda Guerra Mundial, e onde a tecnologia, a política e a cultura seguiram um rumo diferente. No século XXI, um conflito mundial é provocado pela escassez global de petróleo. Várias nações começam a entrar em guerra entre si pelos últimos recursos não renováveis, nomeadamente petróleo e urânio; conhecidos como as Guerras dos Recursos, os combates começam em Abril de 2052 e terminam em 2077. A China invade o Alasca no Inverno de 2066, levando os Estados Unidos a entrar em guerra com a China e utilizando recursos canadianos para abastecer os seus esforços de guerra, apesar das queixas canadianas. Por fim, os Estados Unidos anexam violentamente o Canadá em Fevereiro de 2076 e recuperam o Alasca quase um ano mais tarde. Após anos de conflito, a 23 de Outubro de 2077, ocorre uma guerra nuclear global. Não se sabe quem ataca primeiro, mas em menos de algumas horas a maioria das grandes cidades é destruída. Os efeitos da guerra não desaparecem durante os próximos cem anos e, como consequência, a sociedade humana entrou em colapso, deixando apenas as povoações sobreviventes mal capazes de ganhar a vida no árido deserto, enquanto algumas vivem através da ocorrência em abrigos subterrâneos conhecidos como Vaults. Um destes, o Vault 13, é a casa do protagonista, onde o jogo começa.

Em Vault 13, em 2161 no Sul da Califórnia, 84 anos após a guerra nuclear. O Chip de Água, um chip de computador responsável pela reciclagem de água e maquinaria de bombagem, parte-se. O Cofre Overseer encarrega-se de encontrar um substituto para o protagonista, o Habitante do Cofre. Ele ou ela recebe um dispositivo portátil chamado "Pip-Boy 2000" que mantém o registo da elaboração de mapas, objectivos, e contabilidade. Armado com o "Pip-Boy 2000" e com um parco equipamento, incluindo uma pequena soma de tampas de garrafas que são usadas como moeda no mundo pós-apocalíptico, o personagem principal é enviado para a busca.